1.2 Système qualité pharmaceutique : AQ, CQ, production et personne qualifiée

Le chapitre 1 du guide distingue trois notions qui s'emboîtent. La plus large est la gestion de la qualité : elle « couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit » (point 1.1). Elle intègre les BPF.

Les BPF sont l'un des éléments de cette gestion de la qualité. Elles garantissent que les produits sont « fabriqués et contrôlés de façon cohérente » selon les normes de qualité adaptées à leur usage et exigées par l'AMM (point 1.8). Elles s'appliquent à la fois à la production et au contrôle.

Le contrôle de la qualité, enfin, fait partie des BPF : il concerne l'échantillonnage, les spécifications, les analyses et les procédures de libération (point 1.9). Aucune matière, aucun article de conditionnement, aucun produit n'est libéré sans que sa qualité ait été jugée satisfaisante.

L'ensemble porte un nom : le système qualité pharmaceutique. Le terme vient de la ligne directrice internationale ICH Q10, reproduite dans la partie III du guide. Il doit être défini et documenté dans un manuel qualité ou une documentation équivalente (point 1.7), et la direction en porte la responsabilité finale (point 1.5).

Le point 1.4 du guide énumère dix-sept garanties. Certaines concernent la direction ou le développement ; plusieurs touchent directement le quotidien de l'atelier.

Un passage du point 1.4 (xiv) mérite d'être connu de tous. Lorsqu'une erreur humaine est suspectée ou identifiée comme cause d'une déviation, cela « doit être justifié, après avoir pris le soin de s'assurer que des erreurs ou problèmes liés au procédé, aux procédures ou au système n'ont pas été négligés ».

En clair, le guide interdit de conclure trop vite à « l'opérateur s'est trompé ». Une instruction ambiguë, un équipement mal conçu ou une charge de travail excessive doivent être examinés d'abord. Cette règle protège autant le patient que le salarié : elle oblige à traiter les vraies causes. Le module 4 y revient en détail.

Le chapitre 2 impose à la direction, à laquelle participe le pharmacien responsable, de nommer des postes clés, dont au minimum le responsable de la production et le responsable du contrôle de la qualité. Et il pose une règle de séparation :

« Les responsables des services production et contrôle de la qualité doivent être indépendants l'un de l'autre. »

— Guide des BPF de l'ANSM, point 2.5

La logique est simple : celui qui fabrique ne doit pas être celui qui décide seul que ce qu'il a fabriqué est conforme. Selon la taille de l'entreprise, un responsable de l'assurance de la qualité peut aussi être nommé et partager certaines tâches.

Pour l'opérateur, cette organisation explique une situation fréquente : le chef d'équipe ou le responsable de production ne peut pas « débloquer » seul un lot en attente. La décision de conformité passe par le contrôle de la qualité, puis par la personne qualifiée.

La personne qualifiée (souvent appelée « QP », de l'anglais qualified person) est prévue par l'article 51 de la directive 2001/83/CE. Pour un médicament fabriqué dans l'Union, elle doit garantir que chaque lot a été fabriqué et contrôlé selon les lois de l'État membre et conformément aux exigences de l'AMM (point 2.6 du guide).

Elle certifie chaque lot « dans un registre ou document équivalent, au moment où les opérations sont effectuées et avant toute libération ». Tant que cette certification n'a pas eu lieu, le lot ne peut être ni vendu ni distribué (point 1.4 xv). L'annexe 16 du guide détaille ce rôle.

Le pharmacien responsable est un dirigeant de l'entreprise ; ses missions figurent à l'article R. 5124-36 du Code. Deux dossiers du site détaillent ces fonctions : le rôle de la Qualified Person en usine pharmaceutique et le métier de pharmacien responsable.

Pourquoi l'opérateur est-il concerné ? Parce que la personne qualifiée ne voit pas la fabrication : elle s'appuie sur le dossier de lot, les résultats d'analyse et le traitement des déviations. Une signature manquante, une valeur illisible ou un écart non déclaré sont autant d'obstacles à la certification.

Le guide définit la gestion du risque qualité comme « un processus systématique d'évaluation, de maîtrise, de communication et de revue des risques qualité du médicament » (point 1.12). Elle peut être prospective (avant un changement) ou rétrospective (après un incident).

Deux principes l'encadrent (point 1.13) : l'évaluation repose sur la connaissance scientifique et l'expérience du procédé, et elle est « étroitement liée à la protection du patient » ; l'effort de formalisation est proportionné au niveau de risque. On ne déploie pas la même analyse pour une étiquette de carton que pour une étape de stérilisation.

La ligne directrice ICH Q9, reproduite dans la partie III du guide, propose trois questions fondamentales pour cerner un risque :

Ces questions ne sont pas réservées aux ingénieurs qualité. Un opérateur qui remarque qu'un bac de bouchons est posé à côté de celui d'un autre produit se pose, sans le formuler, la première d'entre elles. Le signaler, c'est alimenter la gestion du risque du site.

Le système qualité ne se contente pas de libérer les lots un par un. Il prend du recul, à deux niveaux.

La revue qualité des produits (point 1.10) est menée et documentée « normalement » chaque année, pour chaque médicament autorisé. Elle passe en revue, entre autres, les matières premières et leurs fournisseurs, les contrôles en cours de fabrication critiques, les lots non conformes, les déviations significatives et l'efficacité des CAPA, les changements de procédés, les réclamations, retours et rappels, le statut de qualification des équipements et des utilités.

La revue de direction (point 1.6) examine périodiquement la performance du système qualité lui-même, afin d'identifier des pistes d'amélioration continue.

Ces revues expliquent pourquoi une déviation « mineure » déclarée en mars peut ressortir en fin d'année : additionnée à d'autres, elle peut révéler une tendance sur un équipement ou une étape. Les enregistrements de l'atelier sont la matière première de ces analyses.