4.1 Déviation BPF : détecter, déclarer, investiguer et CAPA

Le glossaire du guide des BPF de l'ANSM définit l'écart en une ligne :

« Déviation par rapport à une instruction approuvée ou à un standard établi. »

— Guide des BPF (ANSM), partie II, glossaire, entrée « Ecart »

Dans les ateliers, on parle indifféremment d'écart, de déviation ou d'anomalie, selon le vocabulaire de chaque site. L'idée est toujours la même : ce qui s'est réellement passé ne correspond pas à ce que prévoyait un document approuvé. Ce document peut être une instruction de fabrication, une procédure de nettoyage, une spécification ou une limite environnementale.

Le point de départ n'est donc pas la gravité, mais la comparaison avec l'écrit. Une température relevée à 26 °C dans un local prévu entre 15 et 25 °C est un écart, même si personne ne pense que le produit en souffre. C'est justement l'évaluation de l'écart qui dira s'il a une conséquence.

Le chapitre 5 du guide pose le principe : « Tout écart par rapport aux instructions ou aux procédures doit être évité dans la mesure du possible. » Quand il survient malgré tout, il doit faire l'objet, le cas échéant, d'une dérogation écrite par une personne compétente, avec l'implication du contrôle de la qualité si nécessaire (point 5.15).

Une déviation ne ressemble pas forcément à un incident spectaculaire. La plupart sont banales, et c'est ce qui les rend faciles à laisser passer. Quelques situations typiques d'un atelier de fabrication ou de conditionnement :

Le chapitre 4 impose d'ailleurs que le dossier de fabrication du lot contienne des « notes détaillées portant sur tout problème particulier, même de détail et une autorisation signée pour chaque déviation à la formule et aux instructions de fabrication » (point 4.20 h). Le dossier de conditionnement comporte la même exigence (point 4.21 g).

Le chapitre 5 ajoute un signal chiffré : quand les rendements sont contrôlés et les bilans comparatifs effectués, tout écart supérieur aux limites acceptables doit être analysé (points 5.8 et 5.44). Un rendement anormalement bas ou haut n'est jamais « du bruit » : il peut révéler une perte, un mélange ou une erreur de comptage.

Chaque site décrit dans une procédure ce que l'opérateur fait face à un écart. Les formulations varient, mais on y retrouve presque toujours trois temps :

Pour identifier un produit ou un équipement en attente de décision, le site utilise ses propres étiquettes de statut. Le chapitre 5 précise qu'il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut (en quarantaine, accepté, refusé…), point 5.13. Pour s'exercer à la mise en page de ce type d'étiquette, le site propose un créateur d'étiquettes de non-conformité ; sur un site pharmaceutique, seul le modèle approuvé par l'assurance qualité fait foi.

Déclarer n'est pas s'accuser. Les BPF organisent précisément l'investigation pour chercher d'abord ce qui, dans le procédé, la procédure ou le système, a rendu l'erreur possible. C'est l'objet des zones suivantes.

Une fois la déviation déclarée, la première question n'est pas « à qui la faute ? », mais « quel est l'impact sur la qualité du lot ? ». Le chapitre 1 exige que toutes les déviations significatives soient enregistrées de façon détaillée et examinées, dans le but d'en déterminer la cause et de mettre en œuvre des actions correctives et préventives appropriées (point 1.8 vii).

L'effort d'évaluation est proportionné au risque. C'est le principe de la gestion du risque qualité : le degré d'effort, de formalisation et de documentation est proportionné au niveau de risque considéré (point 1.13), et l'évaluation reste « étroitement liée à la protection du patient ». Trois questions de la ligne directrice ICH Q9, reproduite dans la partie III du guide, structurent cette réflexion :

Tant que la déviation n'est pas évaluée, le lot reste bloqué : aucun médicament n'est vendu ni distribué tant qu'une personne qualifiée n'a pas certifié que le lot a été produit et contrôlé conformément à l'autorisation de mise sur le marché (point 1.4 xv). L'annexe 16 prévoit qu'une personne qualifiée peut envisager de certifier un lot malgré une déviation inattendue, à condition que les spécifications enregistrées soient respectées, que la déviation fasse l'objet d'une enquête approfondie, que sa cause principale soit corrigée et que l'évaluation conclue à un impact négligeable.

Pour l'opérateur, la conséquence est directe : une déviation non déclarée prive la personne qualifiée d'une information qu'elle doit connaître pour décider. L'annexe 16 le dit explicitement : la personne qualifiée qui certifie le lot « doit connaître et prendre en compte toute déviation » susceptible d'avoir un impact sur la conformité aux BPF ou à l'autorisation de mise sur le marché.

Le guide demande un « niveau approprié d'analyse des causes principales » pendant l'investigation des déviations (point 1.4 xiv). Si la véritable cause ne peut être trouvée, on identifie la ou les causes les plus probables pour les traiter. Le chapitre 8 reprend la même exigence pour les défauts qualité (point 8.16).

Le même point 1.4 xiv contient une règle qui protège directement l'opérateur :

« Lorsqu'une erreur humaine est suspectée ou identifiée comme étant la cause, cela doit être justifié, après avoir pris le soin de s'assurer que des erreurs ou problèmes liés au procédé, aux procédures ou au système n'ont pas été négligés, le cas échéant. »

— Guide des BPF (ANSM), partie I, chapitre 1, point 1.4 (xiv)

Concrètement, « l'opérateur s'est trompé » n'est pas une conclusion acceptable en soi. L'investigation doit se demander pourquoi l'erreur était possible : instruction ambiguë, deux références d'étiquettes qui se ressemblent, écran qui n'affiche pas l'unité, formation incomplète, interruption fréquente à cette étape. L'opérateur qui a déclaré est souvent le premier témoin interrogé, parce qu'il connaît le geste réel.

Plusieurs méthodes structurent cette recherche. La ligne directrice ICH Q9 cite des outils comme l'AMDE, l'AMDEC, l'arbre des défaillances ou l'HACCP pour la gestion du risque. Sur le terrain, les équipes utilisent aussi le questionnement « 5 pourquoi » ou le diagramme d'Ishikawa ; ces deux méthodes sont détaillées dans la formation qualiticien en industrie, avec des exemples hors pharmacie.

L'investigation élargit aussi le regard : d'autres lots peuvent-ils être touchés ? Le chapitre 8 impose, quand un défaut qualité est découvert ou suspecté sur un lot, d'examiner d'autres lots et parfois d'autres produits, en particulier ceux qui ont pu intégrer une partie du lot ou des composants défectueux (point 8.11).

Le sigle CAPA vient de l'anglais Corrective Action / Preventive Action. Le glossaire de l'ICH Q10, reproduit dans le guide, reprend les définitions de l'ISO 9000:2005 : une action corrective vise à éliminer la cause d'une non-conformité détectée, pour éviter la récurrence ; une action préventive vise à éliminer la cause d'une non-conformité potentielle, pour éviter l'occurrence.

Le système CAPA d'une entreprise pharmaceutique ne se nourrit pas seulement des déviations. Selon l'ICH Q10 (partie III, § 3.2.2), il est alimenté par les investigations sur les réclamations, les refus, les non-conformités, les rappels, les déviations, les écarts d'audit et d'inspection, et les tendances observées sur la performance du procédé et la qualité du produit.

La dernière étape est souvent oubliée : l'efficacité. Le guide exige que l'efficacité des CAPA soit « surveillée et évaluée » (point 1.4 xiv), et le chapitre 8 le répète pour les défauts qualité (point 8.18). Une formation refaite n'est efficace que si l'erreur ne se reproduit plus ; une procédure réécrite ne l'est que si elle est effectivement appliquée.

Les déviations reviennent enfin chaque année dans la revue qualité des produits : le point 1.10 prévoit notamment une revue de toutes les déviations significatives et des non-conformités, des investigations correspondantes et de l'efficacité des actions correctives et préventives. C'est à ce niveau que l'on voit si une déviation « isolée » est en réalité une tendance.

Situation : un rouleau d'étiquettes d'un autre dosage est retrouvé sur la ligne de conditionnement lors du vide de ligne qui précède le lot suivant.