4.2 Maîtrise des changements, qualification et validation

Le glossaire du guide des BPF distingue deux notions proches :

En pratique, on qualifie un équipement, une installation, une utilité (eau, air, gaz), et on valide un procédé, une méthode de nettoyage, une méthode d'analyse ou un système informatisé. Le chapitre 1 fait de la validation une exigence fondamentale : les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont validées (point 1.8 ii).

L'annexe 15, consacrée à la qualification et à la validation, pose le cadre : le fabricant contrôle les aspects critiques de ses opérations « au moyen de qualification et de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procédé ». Elle précise aussi qu'une validation rétrospective, fondée uniquement sur l'historique des lots passés, n'est plus considérée comme une approche acceptable.

L'équipement sur lequel un opérateur travaille a suivi une séquence décrite au chapitre 3 de l'annexe 15. Chaque étape laisse des preuves documentées :

Le point 3.12 montre le lien direct avec le poste : c'est à l'issue de la QO que les procédures standards de fonctionnement et de nettoyage et les exigences de formation des opérateurs sont finalisées. La procédure qu'applique l'opérateur n'est donc pas une recommandation parmi d'autres : elle décrit les conditions dans lesquelles l'équipement a été démontré conforme.

La qualification n'est pas acquise une fois pour toutes. Les équipements, installations, utilités et systèmes « doivent être évalués à une fréquence appropriée pour confirmer qu'ils demeurent bien sous contrôle » (point 4.1 de l'annexe 15).

La validation du procédé démontre que le procédé, avec les produits et le matériel prévus, donne systématiquement un produit de la qualité requise (point 5.24 de la partie I). L'annexe 15 laisse chaque fabricant justifier le nombre de lots nécessaire, par une approche de gestion du risque (point 5.19). Elle indique toutefois qu'il est « généralement jugé acceptable qu'un minimum de trois lots consécutifs fabriqués dans des conditions de routine » constitue une validation du procédé (point 5.20).

Le protocole de validation définit les paramètres critiques du procédé (PCP) et les attributs qualité critiques du produit (point 5.21). Ce sont précisément ces paramètres — temps, températures, vitesses, pressions — que l'opérateur lit sur l'instruction de fabrication et qu'il ne modifie pas de sa propre initiative.

La validation du nettoyage confirme l'efficacité des procédures de nettoyage pour chaque équipement en contact avec le produit (point 10.1 de l'annexe 15). Trois règles de cette section parlent directement à l'opérateur :

• l'examen visuel de la propreté fait partie des critères d'acceptation, mais il n'est généralement pas acceptable à lui seul (10.2) ;
• répéter le nettoyage et les analyses jusqu'à obtenir une valeur acceptable n'est pas une approche acceptable (10.2) ;
• le temps écoulé entre la fabrication et le nettoyage, puis entre le nettoyage et l'utilisation, est pris en compte pour définir une durée maximale de l'état sale et de l'état propre (10.8).

Pour un nettoyage manuel, l'annexe insiste sur la confirmation régulière de son efficacité (10.15) : les facteurs variables, dont les opérateurs et le niveau de détail des procédures comme les durées de rinçage, doivent être évalués (10.5). Raccourcir un rinçage « parce que la cuve a l'air propre » sort l'opération de son état validé. Le métier de ceux qui conduisent ces études est présenté dans l'article validation des procédés pharma (QI, QO, QP).

Une validation n'a de sens que si les mesures qui la soutiennent sont justes. Le chapitre 3 de la partie I impose que les balances et le matériel de mesure soient de portée et de précision appropriées (point 3.40), et que le matériel de mesure, de pesée, d'enregistrement et de contrôle soit étalonné et vérifié à intervalles définis, avec des comptes rendus conservés (point 3.41).

« Ensemble des opérations qui établissent, sous certaines conditions précisées, la relation entre les valeurs indiquées par un appareil ou un système de mesure […] et les valeurs correspondantes d'un étalon. »

— Guide des BPF (ANSM), glossaire, entrée « Etalonnage »

Au poste, cela se traduit par des gestes simples. Avant une pesée, on vérifie que la balance est identifiée, que son statut d'étalonnage est valide et, si la procédure le prévoit, qu'une vérification quotidienne a été faite et enregistrée. Un thermomètre, un manomètre ou une sonde dont l'échéance d'étalonnage est dépassée ne sert pas à produire.

Si un instrument se révèle hors tolérance lors de son étalonnage, la question devient : quels lots ont été mesurés avec lui depuis la dernière vérification conforme ? C'est une déviation à traiter comme au chapitre précédent. Les notions de raccordement, de tolérance et d'incertitude sont approfondies dans la formation métrologie industrielle.

Le chapitre 1 exige deux dispositions complémentaires dans tout système qualité pharmaceutique :

L'annexe 15 appelle ce dispositif contrôle des changements et le définit comme un « système formel » par lequel les représentants habilités des disciplines concernées révisent les changements susceptibles d'affecter le statut de validation, afin de garantir et documenter le maintien de l'état de validation. Des procédures écrites décrivent les mesures à prendre en cas de changement planifié : matière première, composant, procédé, équipement, locaux, méthode, taille de lot (point 11.2).

La gestion du risque qualité sert à évaluer l'incidence potentielle du changement sur la qualité du produit, la documentation, la validation, le statut réglementaire, l'étalonnage et l'entretien (point 11.4). Les changements sont autorisés et approuvés par les personnes responsables (11.5) et leur efficacité est évaluée après mise en œuvre (11.7). Pour les substances actives, la partie II ajoute que les modifications peuvent être classées, par exemple en mineures ou majeures, selon leur nature et leurs effets (point 13.13), et que les documents concernés doivent être révisés (point 13.14).

L'ICH Q10, reproduite dans la partie III, rappelle l'intérêt de la démarche : le système de gestion des changements doit fournir « un haut niveau d'assurance quant à l'absence de conséquences inattendues du fait des changements ». Beaucoup d'améliorations naissent d'ailleurs d'une proposition d'opérateur ; elles passent simplement par ce circuit avant d'être appliquées.

Les deux circuits se ressemblent, mais ils ne répondent pas à la même situation :

• le contrôle des changements traite ce qui est voulu : on veut remplacer un joint par un autre modèle, modifier une vitesse, ajouter une étape. Il intervient avant ;
• la déviation traite ce qui est subi : un écart constaté par rapport à l'instruction. Elle est enregistrée et investiguée après coup.

Un changement mis en œuvre sans être passé par le circuit prévu devient lui-même une déviation. L'exemple type : un technicien remplace une pièce par une pièce « équivalente » disponible en stock, sans évaluation, pour éviter un arrêt de ligne. Même si la pièce convient, l'équipement n'est plus dans l'état qualifié et aucun document ne le montre.

Le chapitre 3 de la partie I rappelle aussi que les opérations de réparation et d'entretien ne doivent présenter aucun risque pour les produits (point 3.35) et que le matériel défectueux est retiré ou clairement étiqueté (point 3.44). En cas de doute sur une intervention, l'opérateur ne relance pas la production avant que l'équipement ait été remis à disposition selon la procédure du site.