2.1 Contamination, contamination croisée et confusion : les trois risques à maîtriser

Le chapitre 3 du guide des bonnes pratiques de fabrication, consacré aux locaux et au matériel, pose le principe dès sa première phrase : leur plan, leur agencement et leur utilisation doivent tendre à minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces, en vue d'éviter les contaminations, dont les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et toute atteinte à la qualité des produits.

Les trois risques ne sont pas de même nature. La contamination vient de l'environnement : l'air, les surfaces, l'eau, le matériel, les personnes. La contamination croisée vient d'un autre produit fabriqué sur le même site. La confusion n'apporte aucune matière étrangère : c'est une erreur d'identité, par exemple la bonne gélule dans la boîte d'un autre dosage.

Le point 5.18 du guide précise que l'importance du risque de contamination croisée varie selon la nature du contaminant et du produit contaminé. Il cite deux catégories pour lesquelles elle revêt probablement une importance majeure : les médicaments injectables et les médicaments administrés pendant une longue période. Il ajoute aussitôt que la contamination de tous les produits constitue un risque pour la sécurité des patients.

Le guide ne dresse pas de palmarès chiffré des sources de contamination. Il désigne en revanche, point par point, les vecteurs que les locaux, le matériel et l'organisation doivent maîtriser. Le point 5.18 énumère ce qui peut provoquer une contamination croisée accidentelle : la libération incontrôlée de poussières, gaz, vapeurs, aérosols, de matériel ou d'organismes génétiques, et les résidus présents sur les équipements ou les vêtements des opérateurs.

Pour les produits stériles, l'Annexe 1 va plus loin. Son point 2.1 demande d'envisager des technologies comme les systèmes barrières à accès restreint (RABS) ou les isolateurs pour protéger le produit des contaminations en provenance « notamment du personnel, du matériel ou de l'environnement ». Son point 4.10 qualifie le transfert d'équipements et de matières vers les salles propres de l'une des plus importantes sources potentielles de contamination.

Pour l'opérateur, la conséquence est concrète : chaque objet qui entre dans une zone, chaque porte ouverte et chaque déplacement fait partie du risque. Le chapitre 2.2 détaille les règles de circulation qui en découlent.

Le guide ne fixe pas une solution unique. Il impose une démarche : un processus de gestion du risque qualité, comprenant une évaluation de l'activité et de la toxicologie des produits, sert de point de départ pour décider jusqu'où locaux et équipements doivent être dédiés (point 5.20). Les résultats de cette analyse définissent ensuite la portée des mesures techniques et organisationnelles (point 5.21).

Des installations dédiées sont exigées dans trois cas (point 3.6) : quand le risque ne peut pas être maîtrisé par des mesures opérationnelles ou techniques ; quand les données toxicologiques ne permettent pas de le maîtriser, le guide citant le potentiel allergisant de substances hautement sensibilisantes comme les bêta-lactames ; ou quand les valeurs limites de résidus ne peuvent pas être déterminées par une méthode analytique validée.

Parmi les mesures techniques listées au point 5.21, celles que l'opérateur rencontre au quotidien sont les suivantes :

Ces dispositifs ne fonctionnent que s'ils sont utilisés comme prévu. Une porte de sas bloquée ouverte, une hotte d'extraction coupée « le temps d'une manipulation » ou un outil emprunté à la ligne voisine annulent la protection sans que rien ne le signale sur le produit.

Le second volet du point 5.21 concerne l'organisation. La première mesure citée est la fabrication par campagne : une installation ou une zone confinée est affectée à un produit pendant une période, ce qui revient à séparer les produits dans le temps, puis un procédé de nettoyage dont l'efficacité est démontrée est appliqué avant de passer au produit suivant.

Le nettoyage occupe une place centrale dans ces mesures. Le guide demande de concevoir les procédés de nettoyage des locaux et des équipements pour qu'ils ne créent pas eux-mêmes de risque, de tenir des enregistrements détaillés prouvant que le nettoyage a été effectué selon les procédures approuvées, et d'utiliser des étiquettes de statut du nettoyage sur les équipements et les zones de fabrication.

Le point 5.22 ajoute que les mesures prises et leur efficacité doivent être contrôlées périodiquement. Autrement dit, une ligne où tout est « en ordre sur le papier » peut faire l'objet de prélèvements de surface ou d'air pour vérifier que les résidus d'un produit précédent n'ont pas été transférés.

La confusion est traitée par l'identification systématique. Selon le point 5.12, à tout moment de la production, tous les produits, les récipients de vrac, le matériel le plus important et, le cas échéant, les locaux doivent être étiquetés ou identifiés avec le nom du produit, son dosage si nécessaire et le numéro de lot, ainsi que le stade de production s'il y a lieu.

Le point 5.13 recommande d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut d'un produit, par exemple en quarantaine, accepté ou refusé. Le glossaire définit la quarantaine comme la situation de produits isolés physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une décision sur leur libération ou leur refus. Le point 5.5 impose de mettre en quarantaine les produits réceptionnés et les produits finis dès leur réception ou leur fabrication, jusqu'à leur libération.

« Des produits différents ne doivent pas faire l'objet d'opérations de fabrication simultanées ou consécutives dans le même local, à moins qu'il n'y ait aucun risque de mélange ou de contamination. »

— Guide des BPF de l'ANSM, partie I, point 5.9

Les stocks suivent la même logique. Les zones de stockage doivent permettre un rangement ordonné des produits en quarantaine, libérés, refusés, retournés ou rappelés (point 3.18), et une zone distincte est réservée aux matières refusées, rappelées ou retournées (point 3.23). Les articles de conditionnement imprimés (étiquettes, notices, étuis) sont qualifiés d'éléments critiques et stockés en lieu sûr (point 3.25), parce qu'une notice ou une étiquette d'un autre produit suffit à créer une confusion.

Pour l'opérateur, deux réflexes en découlent : ne jamais utiliser un contenant ou un article dont l'identification est absente, illisible ou contradictoire, et ne jamais « réétiqueter » soi-même. Le point 5.4 demande que tout incident susceptible de porter atteinte à la qualité soit détecté, noté et signalé au contrôle de la qualité.

Le conditionnement concentre les risques de confusion : plusieurs dosages d'un même produit, des étuis qui se ressemblent, des notices en plusieurs langues. Le point 5.49 demande que des produits d'apparence semblable ne soient pas conditionnés à proximité les uns des autres, sauf séparation physique.

Avant toute opération de conditionnement, le point 5.50 impose la vérification du vide de ligne : la zone de travail, les lignes, les machines à imprimer et tout autre matériel doivent être propres et débarrassés de tout produit, élément ou document utilisé précédemment et devenu inutile. Cette vérification suit une procédure et figure dans les instructions de fabrication et de conditionnement.

Le bilan comparatif compare la quantité de vrac, le nombre d'articles imprimés et le nombre d'unités produites. Une différence inexpliquée peut signaler qu'une étiquette ou une notice s'est retrouvée ailleurs. C'est pourquoi un comptage qui « ne tombe pas juste » se signale au lieu de s'arrondir.

Les BPF protègent d'abord le patient à travers le produit. Certains produits exigent aussi de protéger l'opérateur : principes actifs hautement actifs, sensibilisants ou toxiques. Le point 3.24 prévoit leur stockage dans des locaux sûrs et sécurisés, et le point 2.12 une formation spéciale des personnes qui les manipulent.

Les deux objectifs peuvent se rejoindre, par exemple avec un isolateur qui protège à la fois le produit et la personne, ou se contrarier. L'Annexe 1 le rappelle pour les tenues (point 7.11) : lorsque la tenue doit protéger l'opérateur contre le produit, elle ne doit pas compromettre la protection de ce dernier. La prévention des risques professionnels relève, elle, du Code du travail et de l'employeur.

Pour les agents biologiques rencontrés en production de médicaments biologiques ou en laboratoire, la formation risque biologique présente les groupes d'agents, le confinement et les protections. Pour les conditions de travail propres à la manipulation des anticancéreux, l'article consacré à la manipulation des cytotoxiques en pharma complète ce chapitre.