3.1 Documentation BPF : procédures, instructions et dossier de lot

Le principe du chapitre 4 du guide BPF de l'ANSM est direct : une bonne documentation est un élément essentiel du système d'assurance de la qualité. Son objectif est d'établir, contrôler, surveiller et enregistrer toutes les activités qui influent, directement ou indirectement, sur la qualité des médicaments.

La raison est pratique. Un comprimé ou une ampoule ne raconte pas son histoire : à l'œil nu, un lot conforme et un lot qui a subi une erreur de pesée se ressemblent. Seuls les documents permettent de reconstituer ce qui s'est réellement passé, et de décider en connaissance de cause si le lot peut être libéré.

Le guide précise que la documentation peut exister sur papier, sous forme électronique ou photographique. Le mot « écrit » y a un sens large : un document est écrit dès lors qu'il est enregistré sur un support dont les données peuvent être restituées sous une forme directement lisible.

Les instructions disent ce qui est attendu. L'opérateur ne les rédige pas, mais il doit savoir à quoi sert chacune et où la trouver.

La liste des sujets pour lesquels le guide exige des procédures écrites est longue (point 4.29) : validations et qualifications, étalonnage, nettoyage et désinfection, formation et hygiène du personnel, surveillance de l'environnement, lutte contre les nuisibles, réclamations, rappels, retours, maîtrise des changements, investigations des déviations, audits internes et audits des fournisseurs.

Les équipements principaux ou critiques et les locaux de production sont en outre accompagnés d'un cahier de route (point 4.31) qui retrace, par ordre chronologique, leur utilisation, leurs étalonnages, entretiens, nettoyages et réparations, avec les dates et les noms des personnes. C'est souvent l'opérateur qui le renseigne en fin de campagne ou après un nettoyage.

Une instruction juste, mais périmée, est aussi dangereuse qu'une instruction fausse. Les points 4.1 à 4.6 du guide fixent les règles de gestion des documents :

Concrètement, l'opérateur vérifie avant de commencer que le document qu'il a en main porte la version en vigueur. Un mode opératoire photocopié et gardé dans un casier « parce qu'il est plus pratique » échappe à la maîtrise documentaire : s'il a été révisé entre-temps, l'opérateur applique sans le savoir une règle abandonnée.

Le guide demande aussi qu'une liste des documents du système qualité soit maintenue à jour (4.32). C'est elle qui permet de savoir quelle version fait foi.

Un dossier de fabrication de lot est constitué pour chaque lot fabriqué (point 4.20). Il est bâti sur la formule et les instructions de fabrication approuvées : c'est la même trame, complétée au fil de la production. Il doit contenir :

1. le nom et le numéro de lot du produit ;
2. les dates et heures du début, de chaque étape intermédiaire importante et de la fin de la production ;
3. les initiales des opérateurs qui réalisent les étapes critiques et, le cas échéant, de la personne qui les a vérifiées ;
4. le numéro de lot ou d'analyse et la quantité réellement pesée de chaque matière première, y compris tout produit récupéré ou retraité ajouté ;
5. toute opération ou tout événement d'importance, et les principaux équipements utilisés ;
6. le relevé des contrôles en cours de fabrication, avec les initiales de ceux qui les ont faits et les résultats ;
7. le rendement obtenu aux étapes intermédiaires clés ;
8. des notes détaillées sur tout problème particulier, même de détail, et une autorisation signée pour chaque déviation à la formule et aux instructions ;
9. l'approbation par la personne responsable des opérations de fabrication.

« des notes détaillées portant sur tout problème particulier, même de détail et une autorisation signée pour chaque déviation à la formule et aux instructions de fabrication »

— Guide des BPF (ANSM), point 4.20 h)

Ce point est celui qui concerne le plus l'opérateur. Une anomalie, même mineure et même corrigée sur le moment, s'écrit dans le dossier. Ce qui ne figure pas dans le dossier ne pourra pas être évalué avant la libération du lot. Le chapitre 4.1 sur les déviations détaille la suite donnée à ces signalements.

Le conditionnement a son propre dossier, établi pour chaque lot ou partie de lot conditionné (point 4.21). En plus des éléments d'identification, des dates, des initiales et des contrôles, il contient deux informations propres à cette étape :

Le bilan des articles imprimés est une barrière contre la confusion : une étiquette qui manque à l'appel peut avoir été collée sur la mauvaise boîte, ou être restée sur la ligne pour le lot suivant. Le guide admet de ne pas inclure ce bilan lorsque des contrôles électroniques robustes sont en place pendant le conditionnement.

Pendant toute la production, l'identification physique prolonge le papier. Le point 5.12 impose qu'à tout moment les produits, les récipients de vrac, le matériel le plus important et, le cas échéant, les locaux soient étiquetés ou identifiés avec le nom du produit, son dosage si nécessaire, le numéro de lot et, s'il y a lieu, le stade de production. Le point 5.13 ajoute que des couleurs peuvent indiquer le statut (quarantaine, accepté, refusé, propre).

Sur les lignes de conditionnement, la sérialisation ajoute un identifiant unique sur chaque boîte des médicaments concernés, en application du règlement délégué (UE) 2016/161, applicable depuis le 9 février 2019. Les métiers qui en découlent sont décrits dans l'article sérialisation des médicaments : un nouveau marché de l'emploi, et le poste de conduite de ligne dans la fiche métier conducteur de machine de conditionnement.

Un dossier de lot peut être relu des années après la fabrication : réclamation d'un patient, rappel, inspection. Le point 4.11 fixe une durée minimale de conservation, en retenant le plus long de deux délais :

Exemple : un lot certifié en 2026 avec une péremption en 2029 est conservé au moins jusqu'en 2031 (5 ans après la certification), puisque ce délai dépasse celui de la péremption plus un an (2030). Pour les médicaments expérimentaux, le dossier est gardé au moins cinq ans après la fin du dernier essai clinique qui a utilisé le lot.

Pendant toute cette durée, chaque enregistrement doit rester rattaché à l'opération qu'il décrit, et des contrôles sécurisés garantissent son intégrité (point 4.10). Les documents qui appuient l'autorisation de mise sur le marché, comme les données de validation ou de stabilité, sont archivés tant que l'AMM reste en vigueur (point 4.12).

Enfin, des enregistrements de distribution sont tenus pour chaque lot afin de faciliter un éventuel rappel (point 4.28). C'est le dernier maillon qui relie un numéro de lot imprimé sur une boîte à l'historique complet de sa fabrication.